СИНДРОМ ДЕФИЦИТА АНДРОГЕНОВ У ЖЕНЩИН

В.Е. Радзинский, С.Ю. Калинченко, С.С. Апетов

Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии
Кафедра эндокринологии
Российский университет дружбы народов
Ул. Миклухо-Маклая, 8, Медицинский факультет, Москва, Россия, 117198

Диагностика синдрома дефицита андрогенов у женщин основывается на жалобах на снижение чувства общего благополучия, длительную беспричинную усталость, снижение сексуального желания и удовольствия у женщин с нормальным уровнем эстрогенов, у которых исключены другие причины этих состояний. Диагноз подтверждается низким уровнем свободного тестостерона. Трудности в диагностике этого состояния включают в себя неспецифичность признаков и методологические проблемы из-за низкой чувствительности наборов для измерения уровня тестостерона у женщин. Несмотря на то, что некоторые состояния, такие как гипопитуитаризм, яичниковая и надпочечниковая недостаточность, прием КОК, эстрогенов и глюкокортикоидов приводят к развитию андрогенного дефицита, клиницистам важно знать, что у здоровых женщин снижение уровней андрогенов на 50% происходят в интервале 25-45 лет, следователь» дефицит андрогенов может развиваться после 40 лет и в постменопаузе.

Ключевые слова: андрогены, синдром дефицита андрогенов у женщин, тестостерон.

Тестостерон является основным женским половым гормоном, концентрация которого в сыворотке у здоровых женщин репродуктивного периода в несколько раз превышает концентрацию эстрадиола при пересчете в одниx единицах. До настоящего времени внимание исследователей было направлено на состояния, связанные с избытком андрогенов, в то время как состояния, обусловленные дефицитом этих гормонов, должным образом не изучались. В 2001 г. на консенсусе по андрогенному дефициту в Принстоне для описания клинических проявлений дефицита андрогенов у женщин был введен термин «женская андрогенная недостаточность» (female androgen insufficiency), который был определен как совокупность клинических симптомов при наличии снижения биодоступного тестостерона и нормальном уровне эстрогенов.

Физиологии продукции андрогенов у женщин. Гипоталамус регулирует секрецию андрогенов посредством выработки гонадотропии-релизинг гормона (ГнРГ) и кортикотропин-релизинг гормона (КРГ), которые стиму­лируют выработку гонадотропинов и АКТГ в гипофизе, регулирующих вы­работку андрогенов у женщин. Главными андрогенами в сыворотке у жен­щин с нормальным менструальным циклом являются ДГЭА, ДГЭА – сульфат, андростендион, тестостерон и дигидротестостсрон. ДГЭА-С. ДГЭА и андростендион считаются прогормонами, поскольку лишь конверсия в тес­тостерон полностью проявляет их андрогенные свойства. ДГЭЛ произво­дится главным образом в сетчатой зоне надпочечников, а также в яичниках. Андростендион синтезируется в яичниках в больших количествах, чем в надпочечниках. Тестостерон синтезируется следующим образом: 25% - в яичниках, 25% - в надпочечниках, оставшиеся 50% производятся в резуль­тате периферической конверсии из предшественников андрогенов, которые вырабатываются обеими железами.

Яичники и надпочечники, которые в сумме синтезируют приблизитель­но 50% андрогенов, находящихся в плазме у женщин репродуктивного пе­риода, оказывают прямое участие па периферическое преобразование пред­шественников андрогенов в коже, печени и жировой ткани. У здоровых женщин репродуктивного периода это составляет приблизительно 300 мкг тестостерона в день, что составляет приблизительно 5% от ежедневной про­дукции у мужчин. В отличие от довольно резкого снижения уровня выра­ботки эстрогенов, что ассоциируется с менопаузой, уровни предшественни­ков андрогенов и тестостерон постепенно уменьшаются с возрастом. Сетча­тая зона надпочечников истощается с возрастом и фактически исчезает у женщин старшей возрастной группы. Снижение уровня ДГЭА-С происходит в результате прогрессирующей атрофии надпочечников. Концентрации это­го надпочечникового андрогена, который не связывается ни с каким белком и не изменяется в течение менструального цикла, составляют приблизитель­но 50% у женщин в возрасте 40-50 лет по сравнению с концентрацией, от­меченный у женщин младшей возрастной группы [1].

Выработка андростендиона в яичниках снижается на 50% в период по­стменопаузы, и таким образом надпочечники становятся главным источни­ком андростендиона. Концентрация тестостерона также снижается в по­стменопаузе, главным образом из-за снижения периферической конверсии. Fogle и соавт. сообщили о наличии гормональной функции яичников в по­стменопаузе на основании измерения концентрации тестостерона в яични­ковых венах [2]. Несмотря на продолжающуюся активность яичников, кон­центрация тестостерона в постменопаузе намного ниже, чем в пременопаузе. Panzer и соавт. представили информацию о возрастном снижении всех анд­рогенов в течение жизни (рис. 1): уровни андрогенов снижаются с возрас­том, начиная с репродуктивного периода, причем наиболее значительное снижение происходит в период с 20 до 30 лет, а последующее снижение вплоть до последних лет жизни носит менее выраженный характер [3].

Диагностика андрогенного дефицита. Концентрации тестостерона в сыворотке или плазме являются очень маленькими, и поэтому измерение тестостерона зависит от точного и надежного метода исследования. Весь циркулирующий в плазме тестостерон состоит из различных фракций: 66% связаны глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), который являет­ся главным транспортным белком для половых стероидов, 33% тестостерона слабо связаны с альбумином, и только 1-2% доступно в свободной несвя­занной форме. Считается, что только свободный тестостерон взаимодейст­вует с рецепторами, но ситуация более сложна, поскольку слабосвязанньтй с альбумином тестостерон может диссоциировать от альбумина и может стать биодоступным на уровне ткани. Свободный тестостерон более информатив­но показывает андрогенный статус, чем общий тестостерон, что хорошо из­вестно при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ).

Совместное использование масс-спектрометрии и жидкостной хромато­графии r настоящее время считается «золотым стандартом» для точного из­мерения общего количества тестостерона. Это исследование доступно во мно­гих коммерческих лабораториях [4]. «Золотым стандартом» для измерения свободного тестостерона является равновесный диализ, который также досту­пен во многих коммерческих лабораториях [5]. Свободный тестостерон мо­жет также быть рассчитан, используя уравнение Содергарда, полученное из общего тестостерона, ГСПГ и альбумина. Концентрация альбумина у здоро­вых лиц установлена в 4.3 г/дл [6], однако существуют различные заболева­ния, изменяющие нормальную концентрацию белка. Измерение свободного тестостерона аналоговым радиоиммунологическим методом не очень надежно и не должно использоваться. Индекс свободных андрогенов можно также рассчитать, деля общий тестостерон в нмоль/л на ГСПГ в нмоль/л. Считается, что этот метод не очень точен у мужчин, но объективен у женщин [4; 6].

Причины развития андрогенного дефицита у женщин. Уровни анд­рогенов у женщин снижаются с возрастом, как это было отмечено ранее, причем это снижение не связано с менопаузой. Уровни общего и свободного тестостерона сыворотки у 40-летних женщин составляют половину тех, что определяются в 20-летнем возрасте [1; 5]. Также отмечено снижение кон­центрации тестостерона у женщин в постменопаузе после овариоэктомии, чю повиляет сделать вывод о том, что функция яичников сохраняется по­сле прекращения менструаций [3; 6]. Среди других причин уменьшения сво­бодного тестостерона у женщин отмечаются прием КОК и заместительная гормонотерапия эстроген-содержащими препаратами (за счет повышения уровня ГСПГ и уменьшения биодоступного тестостерона при нормальных показателях общего тестостерона) [7]. гипопитуитаризм [8], надпочечниковая недостаточность, длительный прием глюкокортикоидов, например после пересадки костного мозга [9], нервная анорекcия [10]. а также ВИЧ-инфекция и СПИД.

Клинические проявления андрогеиной недостаточности у женщин. Симптоматика дефицита андрогенов у женщин может быть схожей с прояв­лениями различных соматических ;i психологических состояний, которые могут сосуществовать во время менопаузы, но. несмотря на эти трудности, несколько симптомов были приписаны дефициту андрогенов у женщин. Среди них - уменьшение либидо, сексуальных фантазий и возбуждения. В дополнение к этим признакам, которые являются определенными для сек­суальной сферы, дефицит андрогенов может отрицательно затронуть каче­ство жизни, вызывая изменения настроения, такие как депрессия и уста­лость, вазомоторные признаки и бессонница. Эффекты тестостерона, улуч­шающие настроение, вызваны увеличением уровня β-эндорфинов в голов­ном мозге. Поскольку большинство признаков дефицита андрогенов могут быть приписаны другим соматическим или психологическим состояниям, связанным со старением, данное состояние может иногда не диагностиро­ваться или неправильно истолковываются [11].

Эти диагностические трудности делают гипотезу о недостаточности ан­дрогенов у женщин спорной, так как результаты большинства клинических исследований на эту тему считаются субъективными и зависящими от тер­пения при заполнении анкетных опросников из-за отсутствия объективных диагностических критериев. Кроме того, признаки дефицита андрогенов у женщин в постменопаузе могут также сочетаться с признаками дефицита эстрогенов, так как андрогены - гормоны-предшественники для биосинтеза эстрадиола в периферических тканях во время nocтменопаузы. Следова­тельно, неустойчивость в синтезе или метаболизме андрогенов у женщин в постменопаузе может привести к нежелательным эффектам, включая дефицит эстрогенов, начиная с производства этих гормонов в периферических тканях, который может быть вызван нехваткой предшественников андрогенов. Из-за широкого распространения рецепторов к андрогенам в тканях у женщин дефицит андрогенов может затронуть сексуальное желание, минеральпую плотность костной ткани, мышечную массу и силу, распределение жировой ткани, настроение и психологическое благополучие. Поэтому заместительная терапия андрогенами у женщин имеет большое значение для общего здоровья и благополучия, которые распространяются далеко за пре- делы сексуальности, в дополнение к тому, чтобы быть источником эстрогенов в тканях, особенно во время постменопаузы [11—13].

Лечение синдрома андрогенной недостаточности у женщин. Основным принципом заместительной андрогенной терапии является увеличение концентрации этих гормонов в крови до физиологических уровней. Терапия пластырем с тестостероном одобрена в Европе летом 2007 г. для лечения дефицита андрогенов у женщин с хирургической менопаузой. Также его можно применять у женщин с естественной менопаузой [14]. В Великобритании подкожные импланты с тестостероном одобрены для терапии, так же как и в Австралии, где также применяется 1%-ный гель с тестостероном [15]. В Бразилии комбинированные эстроген-андрогенные внутримышечные инъекции используются в течение последних 20 лет. особенно у женщин с хирургической менопаузой с целью улучшения сексуальной функции после овариоэктомии. Один из наиболее часто используемых препаратов - инъекции, содержащие 150 мг тестостерона энантата, 7,5 мг эстрадиола диэнантата и 1,0 мг эстрадиола бензоата [13]. В США андрогены назначаются перо- рально в течение нескольких десятилетий, и их эффективность в улучшении сексуальной функции у женщин в периоде постменопаузы хорошо известна. Наиболее широко используемый андроген - метилтестостерон в ежедневной дозе 1,25 мг, в сочетании с эстерифицированными эстрогенами [17], однако гепатотоксичность метилтестостерона и его негативное влияние на липидный обмен ограничивают его применение.

Использование влагалищного пути заместительной терапии тестостероном изучено недостаточно. Недавнее исследование по вагинальному применению тестостерона пропионата показало резкое повышение общего и свободного тестостерона в пределах 6 часов после аппликации, демонстрируя хорошую поглотительную способность слизистой влагалища в отношении тестостерона [18]. Существует несколько преимуществ в использовании влагалищного пути применения тестостерона, одним из которых является высокая концентрация тестостерона, полученного в тазовой области при введении тестостерона через слизистую оболочку влагалища. Ткани влагалища и вульвы богаты ароматазой, которая преобразует часть тестостерона в эстрогены, таким образом коррегируя атрофию полового тракта [19]. Этот факт является основанием для широкого применения крема с тестостероном при лечении возрастных дистрофических процессов вульвы. В дополнение к этим местным аффектам поглощение тестостерона имеет положительное влияние на сексуальную функцию и настроение. Влагалищный тестостерон может использоваться в качестве ионотерапии или в сочетании с низкими дозами перорального тиболона [20]. Тиболон вызывает снижение уровня ГСПГ, таким образом увеличивая уровень свободного тестостерона [21], и это потенциирует системные эффекты тестостерона. Предварительные ис­следования, выполненные в Бразилии по использованию влагалищных све­чей, содержащих 1 мг тестостерона, назначаемых через день в сочетании с 1,25 мг тиболона ежедневно, показали, что эта комбинация была эффективна при терапии дефицита андрогенов у женщин в период пери- и постменопау­зы и не имела неблагоприятных побочных эффектов [20].

Вопросы безопасности применения андрогенов у женщин. Результа­ты долгосрочного применения тестостерона ограничены, однако проводи­лись рандомизированные исследования в течение 2 лет [22]. Данные по андрогенным побочным эффектам последовательны во всех исследованиях по терапии тестостероном у женщин с естественной и хирургической менопау­зой с дополнительной эстрогенной терапией либо без нее. Ими являлись акне и гирсутизм, которые были дозозависимыми и проявлялись при уровнях тестостерона в пределах физиологических уровней [23-27], вирилизация же происходила только при назначении супрафизиологических доз тестостеро­на, например при терапии женского (female-to-male) транссексуализма.

Сердечно-сосудистые проблемы включают эффекты тестостерона на обмен липидов, вязкость крови, коагуляцию, гемоглобин и иисулипорезистентность. Влияние тестостерона на липидный спектр является дозозависимым и зависит от способа применения. Пероральный прием тестостерона, как известно, понижает ЛПВП [22], однако рандомизированные исследова­ния с трансдермальным тестостероном не показали изменения в параметрах липидов [23].

Увеличение вязкости крови и полицитемия были отмечены при приме­нении тестостерона у мужчин. Исследование по применению эстрогенов в сочетании с метилтестостероном показало уменьшение вязкости плазмы и уровней триглицеридов, но при этом отмечалось увеличение уровней фиб­риногена [28], однако другое исследование с применением имплантов тесто­стерона не показало изменений параметров свертывания. Развитие полицитемии не было отмечено в рандомизированных исследованиях с трансдер­мальным применением тестостерона у женщин.

Предположение о снижении чувствительности тканей к инсулину на фоне терапии тестостероном было выдвинуто на основании гиперандрогении при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Гиперинсулинемия и гипергликемия у женщин с СПКЯ метаболически отличается от здоровых женщин, получающих тестостерон. Инсулинорезистентность у этих пациенток, как предполагается, является ассоциированной с ожирением у большинства таких больных и генетической предрасположенностью к инсулинорезистентности. В связи с этим было бы некорректно сравнивать эффекта тестостерона у пациенток с СПКЯ и у здоровых женщин. В клинических испытаниях по трансдермальному применению тестостерона параметры метаболизма углеводов не изменялись по сравнению с рассматриваемой плацебо группой [41].

Безопасность применения андрогенов в отношении эндометрия был изучена в ряде исследований. Андрогены не имеют прямого стимулирующе­го эффекта па клетки эндометрия, по могут стимулировать пролиферации эндометрия и аденокарциномы посредством превращения в эстрогены путем ароматизации в клетках эндометрия. Данные по безопасности тестостерона в отношении эндометрия ограничены: у female-to-male транссексуалов приме­нение супрафизиологических доз тестостерона приводило к пролиферации клеток эндометрия. Исследования типа «случай—контроль» показали взаи­мосвязь между уровнями эстрогенов, андрогенов и обратную корреляцию с уровнями ГСПГ у женщин с раком эндометрия в постменопаузе [29]. Другие исследования результатов биопсии эндометрия у женщин с естественной менопаузой были рандомизированы по приему только эстрогенов или эстро­генов с метилтестостсроном и группы женщин с естественной менопаузой, рандомизированных к эстрогену/прогестину в сочетании с транедермальным или пероральным тестостероном против плацебо, показавших отсутствие каких-либо существенных изменений в слизистой оболочке матки [22]. До настоящего времени отсутствуют сообщения о случаях гиперплазии и рака эндометрия па фоне терапии тестостероном в физиологических дозах.

Несмотря на то, что терапия тестостероном использовалась в прошлом в лечении распространенного метастатического рака молочной железы, одна из самых больших проблем терапии тестостероном - это способность андро­генов стимулировать развитие и рост клеток рака молочной железы, по­скольку, несмотря на отсутствие рецепторов к андрогенам, ткани молочных желез проявляют ароматазную активность, превращая тестостерон в эстро­гены. Как описано Somboonporn и др. в исследованиях in-vitro, тестостерон проявляет эффект апоптоза в большинстве случаев рака молочной желе­зы [30]. Точно так же Labrie и соавт. продемонстрировали, что ДГЭА, надпочечниковый предшественник гормонов, преобразующийся в андрогены в тканях молочных желез, блокирует стимулирующие эффекты эстрогенов при раке молочной железы у людей [31].

В исследованиях у приматов андрогены уменьшали вызванную эстроге­нами пролиферацию эпителия молочных желез и подавляли экспрессию эстрогеновых рецепторов. В клинической модели гиперандрогении, такой как СПКЯ, не было описано увеличение развития риска рака молочной железы.

Также вызывает интерес другое исследование, в котором сравнивались гистологические препараты тканей молочных желез 29 female-to-male транс­сексуалов, получающих длительную терапию тестостероном и подвергшихся мастэктомии, и препараты ткани молочных желез здоровых женщин, под­вергшихся хирургической редукции с косметической целью. Не было отмече­но никаких различий в гистологическом строении, эстрогеновых и прогестиновых рецепторах [32]. Исследование, проведенное Tamimi RM и соавт., по применению эстрогенов и тестостерона в качестве ЗГ'Г в постменопаузе пока­зало, что «у женщин, использующих эстрогены и тестостерон, незначительно увеличивается риск рака молочной железы» [33]. У этого исследования было несколько недостатков, описанных Bitzer и соавт. [34]: исследование не пока­зало связи между способом приема гормона (тип. доза и длительность) и уве­личением риска рака молочной железы; женщины, получавшие монотерапию эстрогенами и леченные сочетанием эстроген/андроген, имели разные харак­теристики, а также не было представлено достаточно информации о примене­нии тестостерона в физиологических дозах. Напротив, Dimitrakakis и др. от­метил снижение риска рака молочной железы в австралийской когорте жен­щин на фоне терапии эстрогенами в сочетании с тестостероном, сравнивая полученные данные с основными исследованиями на эту тему [35]. В резюме большинства исследований по применению тестостерона нет данных, что те­рапия тестостероном может вызвать увеличение риска развития рака молоч­ной железы, а скорее может противодействовать эстрогензависимому пролиферативному эффекту на ткани молочных желез. Очень детальный обзор по использованию тестостерона и риску развития рака молочной железы у жен­щин был недавно издан Shufelt и Braunstein. Авторы сделали заключение, что «большинство данных предполагает, что использование тестостерона у жен­щин не связано с увеличением риска рака молочных желез» [36].

Заключение. Данные о физиологической роли андрогенов у женщин еще недостаточно изучены, но более глубокое понимание женской физиоло­гии заставляет задуматься об их роли у женщин, а концепция того, что андрогены являются основными половыми гормонами у женщин, вызывает большой интерес. В зарубежной литературе уже имеются публикации о вос­полнении дефицита эстрогенов тестостероном, как основным источником эстрогенов у женщин [16], что позволяет избежать ненужного действия эст­рогенов на эндометрий и молочные железы. Вместе с тем в настоящее время отсутствуют алгоритмы применения андрогенов у женщин, не известны до­зировки, при которых была бы достигнута наибольшая эффективность с наименьшими побочными эффектами, а также недостаточно изучены вопро­сы безопасности длительного применения андрогенов в отношении эндо­метрия, молочных желез, липидного и углеводного обмена. Таким образом, это открывает большие горизонты для исследований но этой теме в гинеко­логии и эндокринологии.

ЛИТЕРАТУРА

• Guay A., Munarriz R., Jacobson J, Talakouh L.. Traish A., Quirk F., Goldstein /., Spark R. Serum androgen levels in healthy premenopausal women with and without sexual dys­- function. Part A: Serum androgen levels in women aged 20-^19 years with no com­plaints of sexual dysfunction, kit // J. Impot. Res. 2004. Vol. 16. P 112 120.
• Fogle R.H., Stanczyk F.Z., Zhang A'., Paulson R.J. Ovarian androgen production in postmenopausal women//J. Clin. Endocrinol Metab. 2007. Vol. 92. P. 3040 3043.
• Pancer C, Quay A. Testosterone replacement therapy in naturally and surgically meno­pausal women // J. Sex. Med. - 2009. - Vol. 6. - P. 8-18.
• Rosner W., Auchus R.J.. Azziz R., Sluss P.M.. Raff H. Position statement: Utility, limita­tions, and pitfalls in measuring testosterone: An Endocrine Society position statement // Clin. Endocrinol Metab. - 2007. - Vol. 92. - P. 405-413.
• Bhasin S. Female androgen deficiency syndrome-an unproven hypothesis // .1. Clin. En­docrinol Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 4970^(972.
• Vermeulen A., Verdonck L... Kaufman J. M. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum // .1. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 84. -P. 3666-3672.
• Davison S.l... Bell R., Donalh S.. Monlalto J.G., Davis S.R. Androgen levels in adult fe­males: Changes with age, menopause, and oophorectomy // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2005. - Vol. 90. - P. 3847-3853.
• Panzer C. Impact of oral contraceptives on sex hormone-binding globulin and androgen levelvs: retrospective study in woman with sexual disfunction // J. Sex. Med. 2006. -Vol.3. P. 104 113.
• Miller K.K.. Biller B.M.K.. Beauregard C, Lipman J.G.. Jones ./., Sehoenfeld D., Sherman J.C, Swearigen В., LoefflerJ.. Klibanski A. Effects of testosterone replacement in androgen-deficient women with hypopituitarism: a randomized, double-blind, pla­cebo-controlled study // J. Clin. Endocrinol, and Metab. - 2006. - Vol. 91. - № 5. -P. 1683 1690.
• Hon L., Saarinen-Pihkala U.M.. Taskinen M., Wdkstrom A.M.. Dunkel L. Subnormal androgen levels in young female bone marrow transplant with ovarian disfunction, chronic GVHD and receiving glucocorticoid therapy // Bone marrow transplant. 2004. -Vol. 33. P. 503 508.
• Miller K.K.. Wexler T.L. Zha A.M.. Lowson E.A.. Meenalgun EM. Misra M.. Brinstock A.M., Herzog D.B.. Klibanski K. Androgen deficiency: association with increased anxiety and depression symptom severity in anorexia nervosa // J. Clin. Psichialrv. 2007. - Vol. 68. P. 959-965.
• Sarrel P.M. Androgen deficiency: menopause and estrogen related factors // FeniI Steril. 2002. - Vol. 77(Suppl.4). Р.'бЗ 67.
• Purohit A.. Reed M.J. Regulation of estrogen synthesis in postmenopausal women // Steroids. 2002. Vol. 67. P. 979 983.
• Attar E. Aromatase and other steroidogenic genes in endometriosis: translational aspects// Hum. Reprod Update. - 2006. - Vol. 12. - P. 49-56.
• Davis S.R.. Nijland E.A. Pharmacological therapy for female sexual dysfunction: Has progress been made? // Drugs. - 2008. - Vol. 68. - P. 259-264.
• Drillich A.. Davis S.R. Androgen therapy in women: What we think we know // Exp. Gerontol. 2007. Vol. 42. P. 457 462.
• MaiaM.. Casoy J.. Valenle J. Testosterone replacement therapy in climacteric: benefits beyond sexuality //Gynecol. Endocrin. - 2009. Vol.25(1). P. 12 20.
• Sarrel P., Dobay В., Wiita В. Estrogen and estrogen-androgen replacement in postmeno­pausal women dissatisfied with estrogen-alone therapy // J. Reprod Med. - 1998. -Vol. 43. -P. 847-856.
• Appeiioo M.s Midden M., van der Stege ./., Wouda ./.. Hoek A., Schultz WAV. Vaginal application of testosterone: a study on pharmacokinetics and the sexual response in healthy volunteers // J. Sex. Med. - 2006. - Vol. 3. - P. 541-549.
• Berman J.E., Almeida F.G., Jolin J., Raz S., Chaudhuri G., Gonzalez-Cadavid N.F. Cor­relation of androgen receptors, aromatase and 5-a reductase in the human vagina with menopausal status // Fertil Steril. - 2003. Vol. 79. P. 925 931.
• Kiaia И Jr., Pimentel K., Casoy J., Athayde C. Should tibolone be used in the perimeno-pause to treat androgen deficiency // Abstract book of World Congress on Controversies in Obstetrics and Gynecology. Barcelona (Spain), 2007.
• Odmark IS., Carlstrom K., Jonsson В., Jonasson A.F. Conjugated estrogen/progestogen versus tibolone hormone replacement therapy in postmenopausal women. Effects on car­bohydrate metabolism and scrum sex hormone binding globulin /./ Maturitas. - 2006. -Vol. 53.-P. 89-96.
• Braunstein G.D. Safety of testosterone treatment in postmenopausal women // Fertil Steril.-2007.-Vol. 88.-P. 1-17.
• Shifren J.L., Davis S.R.. Moreau hi., Waldbaum A., Bouchard C, DeRogatis L., Derzko C. Bearnson P., Kakos N.. O'Neill S., Levine S., Wekselman K.. Buck A., Rodenberg С Kroll R. Testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in naturally menopausal women: Results from the INTIMATE NM1 Study// Menopause. 2006. Vol. 13. P. 770 779.
• Braunstein G.D., Sundwall D.A., Kate A/., Shifren J.L., Busier J.F... Simon J. A.. Bachman G., Aguirre O.A.. Lucas J.D., Rodenberg C, Buck A., Watts N.B. Safety and efficacy of a testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in surgically menopausal women: randomized placebo-controlled trial // Arch. Intern. Med. - 2005. -Vol. 165. P. 1582 1589.
• Buster J.E.. Kingsberg S.A., Aguirre O., Brown C„ Bream J.G., Buch A., Rodenberg C.A., Wekselman A'.. Casson P. Testosterone patch for low sexual desirein surgically meno­pausal women: A randomized trial // Obstet Gynecol. 2005. Vol. 105. P. 944 952.
• Simon J., Braunstein G., Nachtigall L., Utian W., Katz M., Miller S., Waldbaum A., Bou­chard C, Derzko C, Buch A.. Rodenberg C., Lucas ./, Davis S. Testosterone patch in­creases sexual activity and desire in surgically menopausal women with hypoactive sex­ual desire disorder // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 5226-5233.
• Davis S.R.. Bouchard C. Kroll R, Moufarege A., Von Schoultz B. The effect of a testos­terone transdermal system on hypoactive sexual desire disorder in postmenopausal women not receiving systemic estrogen therapy, the aphrodite study // 82 Annual Meeting of the Endocrine Society. Boston (USA), 2006.
• Basaria S., Nguyen Т., Rosenson R.S., Dobs A.S. Effect of methyl testosterone administra­tion on plasma viscosity in postmenopausal women // Clin. Endocrinol (Oxf.). 2002. Vol. 57.-P. 209-214.
• Lukanova A., Lundin E., Micheli A., Arslan A., Ferrari P. Rinaldi S., Krogh V., Lenner P, Shore RE., Biessy C, Muti P., Riboli E, Koenig K.L.. Levitz M., Stat tin P., Berrino F.: Hailmans G., Kaaks R., Toniolo P., Zeleniuch-Jacquotte A. Circulating levels of sex steroid hormones and risk of endometrial cancer in postmenopausal women // Int. J. Cancer. - 2004. Vol. 108 P. 425-32.
• Somboonporn W, Davis SR. Postmenopausal testosterone therapy and breast cancer risk, Maturitas 2004. - Vol. 49. P. 267-275.
• Labrie F., I.ttu-T/w Г.. labrie С, Belanger A., Simard J., Lin S.X., Pelletier G. Endo­crine and intracrine sources of androgens in women: Inhibition of breast cancer and other roles of androgens and their precursor dehydroepiandrosterone // Endocr. Rev. 2003. Vol. 24 P. 152-182.
• Tamimi R.M., Hankinson S.E., Chen W.Y., Rosner В., Colditz G.A. Combined estrogen and testosterone use and risk of breast cancer in postmenopausal women // Arch. Intern. Med. -2006. -Vol. 166.-P. 1483-1480.
• Bitzer./., Kenemans P., Mueck A.Q. Breast cancer risk in postmenopausal women using testosterone in combination with hormone replacement therapy // Maturitas. - 2008. -Vol.59. P. 209 218.
• Dimitrakakis ('., Jones R.A„ Liu A., Bandy C.A. Breast cancer incidence in postmeno­pausal women using testosterone in addition to usual hormone therapy // Menopause. 2004. Vol.11. P. 531 535.
• Shufelt C.L., Braunstein G.D. Testosterone and the breast // Menopause Int. 2008. Vol. 14. P. 117 122.

FEMALE ANDROGEN DEFICIENCY SYNDROME

V.E. Radzynskiy, S.Yu. Kalinchenko, S.S. Apetov

Department of Obstetrics and Gynecology with the course of Perinathology
Department of Endocrinology
Peoples' Friendship University of Russia
Mikluho-Maklaya Sir.. 8, Medical Faculty, Moscow, Russia, 117198

The diagnosis of female androgen deficiency syndrome is suggested by complaints of a diminished sense of well being, persistent unexplained fatigue and decreased sexual desire. sexual receptivity and pleasure in a woman who is oestrogen-replete and in whom № other significant contributing factors can be identified. The diagnosis is supported by the finding of low circulating concentrations of free testosterone. Barriers to its recognition include the non-specificily of the symptoms and methodological problems due to insensitive testosterone as­says. Barriers to its treatment include the unavailability of satisfactory forms of testosterone for administration to women and lack of data regarding long-term safety. Although several conditions lead to clear-cut androgen deficiency, such as hypopituitarism, adrenal and ovarian insufficiency, glucocorticoid therapy and use of oral contraceptives and oral oestrogens, it is important for clinicians to recognise that in normal women, androgen levels decline by 50% from the early 20s to the mid 40s. and hence age-related androgen insufficiency may occur in women in their 40s, as well as postmenopausal.

Key words: androgens, female androgen deficiency syndrome, testosterone.