Влияние эндогенных и экзогенных андрогенов на кардиоваскулярный риск у женщин

Л. О. Ворслов С. С. Апетов С. Ю. Калинченко

В последнее десятилетие изучение роли андрогенов у женщин привлекает все большее внимание исследователей. До настоящего времени андрогены рассматривались исключительно как «мужские» половые гормоны, однако у женщин андрогены являются предшественниками эстрогенов, а их концентрация в несколько раз превышает концентрацию эстрогенов. Так, среднереференсные уровни тестостерона у здоровых женщин репродуктивного возраста превышают концентрацию эстрадиола в фолликулиновую фазу менструального цикла в 3, а в лютеиновую фазу — в 4 раза. Таким образом, андрогены являются основными половыми гормонами как у мужчин, так и у женщин. Вместе с тем их роль у женщин изучена недостаточно. В настоящее время многочисленные исследования доказали роль андрогенов у женщин в поддержании либидо и ощущения благополучия (англ. general well-being) [1–5]. До настоящего времени остаются нерешенными вопросы о влиянии андрогенов на сердечно-сосудистую систему. Целью данного обзора литературы является оценка влияния андрогенов на кардиоваскулярный риск у женщин. Ниже будет описываться взаимосвязь сердечно-сосудистых заболеваний и концентрации андрогенов у женщин с транссексуализмом, синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), физиологической менопаузой и андрогендефицитными состояниями, вызванными двусторонней овариоэктомией и гипопитуитаризмом.

Продукция андрогенов у женщин в норме и при метаболических нарушениях

Гипоталамус регулирует секрецию андрогенов посредством выработки гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ), которые стимулируют выработку гонадотропинов и адренокортикотропного гормона в гипофизе, регулирующих выработку андрогенов у женщин в тека-клетках яичников и сетчатой зоне надпочечников. Главными андрогенами в сыворотке у женщин с нормальным менструальным циклом являются дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерон сульфат (ДГЭА-С), андростендион, тестостерон и дигидротестостерон. Андростендион, ДГЭА и ДГЭА-С считаются прогормонами, поскольку лишь конверсия в тестостерон полностью проявляет их андрогенные свойства. ДГЭА производится главным образом в сетчатой зоне надпочечников, а также в яичниках [6]. Андростендион синтезируется в яичниках в больших количествах, чем в надпочечниках. Тестостерон синтезируется следующим образом: 25% синтезируется в яичниках, 25% в надпочечниках, оставшиеся 50% производятся в результате периферической конверсии из предшественников андрогенов, которые вырабатываются обеими железами [7]. Яичники и надпочечники, которые в сумме синтезируют приблизительно 50% андрогенов, находящихся в плазме у женщин репродуктивного периода, оказывают прямое участие на периферическое преобразование предшественников андрогенов в коже, печени и жировой ткани. В отличие от довольно резкого снижения выработки эстрогенов, что ассоциируется с менопаузой, уровни предшественников андрогенов и тестостерон постепенно уменьшаются с возрастом. Концентрация тестостерона также снижается в постменопаузе, главным образом из-за снижения периферической конверсии. Несмотря на продолжающуюся активность яичников, концентрация тестостерона в постменопаузе намного ниже, чем в пременопаузе [8]. Panzer и соавт. представили информацию о возрастном снижении всех андрогенов в течение жизни: уровни андрогенов снижаются с возрастом, начиная с репродуктивного периода, причем наиболее значительное снижение происходит в период с 20 до 30 лет, а последующее снижение вплоть до последних лет жизни носит менее выраженный характер [9]. Менопаузальный переход характеризуется постепенным снижением числа овуляторных циклов и увеличением уровня гонадотропинов, в частности лютеинизирующего гормона (ЛГ), стимулирующего синтез андрогенов в яичниках. Следует отметить, что с возрастом также снижается чувствительность периферических тканей к инсулину, что приводит к развитию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Известно, что инсулин повышает чувствительность тека-клеток к ЛГ [10, 11], тем самым способствуя гипертекозу яичников в постменопаузе [12] и гиперсекреции андрогенов. Таким образом, увеличение продукции андрогенов у женщин в перименопаузе, отмеченное рядом авторов [13, 14], а также и при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) может носить вторичный характер и являться патологическим следствием гиперинсулинемии. У женщин без метаболических изменений секреция андрогенов прогрессивно снижается с возрастом, что может приводить к развитию андрогенного дефицита [9, 15, 16].

Андрогены и сердечно-сосудистые заболевания у женщин в различные периоды жизни

Результаты многочисленных исследований о влиянии андрогенов на сердечно-сосудистый риск у женщин противоречивы. Все исследования, проведенные на эту тему, можно разделить на две группы: работы, посвященные как влиянию эндогенных андрогенов, так и андрогенотерапии на кардиоваскулярную патологию.

Наиболее часто влияние андрогенов на кардиоваскулярный риск у исследователей ассоциируется с клинической моделью гиперандрогении при СПКЯ. У женщин с СПКЯ отмечено повышение уровня эндотелина-1, маркера вазопатии, свободного тестостерона и инсулина. Назначение метформина, повышающего чувствительность периферических тканей к инсулину, в течение 6 месяцев способствовало значительному снижению уровней эндотелина-1, уменьшению гиперандрогении и гиперинсулинемии, а также улучшению утилизации глюкозы [17]. Метаанализ рандомизированых клинических исследований также показал, что терапия метформином у пациенток с СПКЯ приводила к снижению уровня андрогенов [18], что свидетельствует о первичной роли гиперинсулинемии в увеличении секреции андрогенов у женщин.

Толщина intima-media сонных артерий, определяемая с помощью ультрасонографии, — один из наиболее популярных маркеров, используемых исследователями для определения выраженности атеросклероза [19]. Большое число публикаций, сфокусированных на измерении толщины intima-media и определении уровней андрогенов, лишний раз это подтверждает. Bernini и соавт. обследовали 44 пациентки с физиологической менопаузой. Исследовались уровни общего и свободного тестостерона, андростендиона, измерялась толщина intima-media сонных артерий. Была отмечена обратная корреляция между уровнем андрогенов и толщиной intima-media — признаком, наиболее отражающим атеросклеротические изменения сосудов: у женщин с наименьшей толщиной intima-media уровни андрогенов находились в верхней трети нормального диапазона, а с наибольшей — в нижней четверти. На основании проведенного исследования авторы пришли к выводу, что андрогены могут оказывать благоприятное воздействие на стенку сонных артерий у женщин в постменопаузе [20]. К аналогичному выводу в своих исследованиях пришли и другие авторы [21–23].

Hak и соавт. исследовали соотношения уровней общего и биодоступного тестостерона и толщины intima-media брюшного отдела аорты у мужчин и женщин. Если у мужчин прослеживалась четкая обратная корреляция между уровнями общего и свободного тестостерона, то у женщин уровни этих андрогенов положительно коррелировали с аортальным атеросклерозом, но эта корреляция становилась статистически незначимой после учета других факторов сердечно-сосудистого риска [24].

Другим патогенетическим фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний являются нарушения липидного обмена. В большом количестве исследований отмечено отрицательное воздействие тестостерона на липидный профиль у женщин. Действительно, во многих исследованиях отмечено, что более высокий уровень общего тестостерона и индекс свободных андрогенов были прямо пропорционально связаны с более высоким общим холестерином, липопротеинами низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридами, с одной стороны, и более низким уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) — с другой [25–27]. Наиболее четко эта взаимосвязь прослеживалась у женщин с СПКЯ [28]. Вместе с тем у женщин, получающих заместительную терапию эстрогенами, при добавлении 40 мг тестостерона ундеканоата ежедневно при достижении супрафизиологических концентраций тестостерона было отмечено значительное снижение общего холестерина и ЛПНП [29]. Khatibi A. и соавт. провели популяционное исследование у 6893 пациенток в возрасте 50–59 лет и отметили, что женщины в постменопаузе с более низким уровнем тестостерона используют лекарства по поводу сердечно-сосудистых проблем и депрессии чаще, чем другие медикаменты [30].

Bell R. и соавт. обследовали 587 женщин в возрасте от 18 до 75 лет, не предъявлявших никаких жалоб. Не было выявлено статистически значимой взаимосвязи между концентрацией эндогенного тестостерона, его напочечниковых предшественников и уровнем ЛПВП, в то время как уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), был обратно пропорционален уровням ЛПНП и триглицеридов [31].

Одним из важных факторов сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является генетическая предрасположенность. Принимая во внимание, что некоторые исследования у мужчин показали взаимо­связь с генетическими вариантами андрогеновых рецепторов эндотелия и гладкомышечной ткани стенок сосудов и сердечно-сосудистой заболеваемостью, Rexrode K. M. и соавт. обследовали 300 женщин в постменопаузе с сердечно-сосудистыми осложнениями (из них 158 перенесли инфаркт миокарда и 142 — ишемический инсульт). Изучались 6 гаплотипов полиморфизма нуклеотидов (rs962458, rs6152, rs1204038, rs2361634, rs1337080, rs1337082), таких как цистеин, аденин и гуанин. Не было отмечено никакой закономерности между генетическими вариантами андрогеновых рецепторов и риском сердечно-сосудистой заболеваемости у женщин [32].

Популяционное исследование, проведенное в Швеции, выявило, что женщины с низким уровнем андрогенов имели более высокую сердечно-сосудистую заболеваемость, в том числе и получавшие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), даже если они и контролировали уровни липидов. При этом анализ, проведенный методом логистической регрессии, показал, что концентрация общего тестостерона была прямо пропорциональна ЛПВП и ЛПНП у всех женщин, в то время как уровень андростендиона положительно ассоциировался с ЛПВП и отрицательно с триглицеридами [33]. Интересно, что уровни ДГЭА-С, общего и свободного тестостерона и индекс свободных андрогенов обратно пропорционально коррелируют не только с индексом массы тела, но и с соотношением окружности талии к окружности бедер у женщин [19, 20], однако в женской популяции эта закономерность была менее выражена, чем у мужчин [19].

Важным фактором в развитии серьезных сердечно-сосудистых осложнений является ангиоспазм. Worboys S. и соавт. исследовали эффекты парентеральной терапии тестостероном у женщин, получающих ЗГТ. Было обследовано 33 женщины в постменопаузе, получающих ЗГТ, длительностью более 6 месяцев в сочетании имплантами с тестостероном (50 мг). Контрольную группу составили 15 женщин, не получающих никакой терапии. При помощи ультразвукового исследования определяли диаметр плечевой артерии, реактивную гиперемию (эндотелий-зависимая вазодилатация) и действие нитроглицерина (эндотелий-независимая вазодилатация). В основной группе отмечали повышение уровней тестостерона, что ассоциировалось с увеличением на 42% эндотелий-зависимой вазодилятации. В контрольной группе не было отмечено никаких изменений. Похожие данные были получены в отношении эндотелий-независимой вазодилятации. Авторы пришли к выводу, что парентеральная терапия тестостероном у женщин в постменопаузе, длительно получающих ЗГТ, улучшает как эндотелий-зависимую, так и эндотелий-независимую вазодилатацию плечевой артерии [34].

Также вызывают интерес результаты исследований, проведенных у женщин, получающих терапию андрогенами. Gooren L. и соавт. провели обзор литературы по эффектам терапии 712 женщин-транссексуалов супрафизиологическими дозами тестостерона. Изучив публикации за период с 1975 по 2004 г, авторы пришли к выводу, что терапия тестостероном в высоких дозах приводила к увеличению веса, висцеральной жировой ткани, снижению ЛПВП, повышению эндотелина-1. При этом эластичность сосудов, чувствительность к инсулину, маркеры фибринолиза, фибриноген плазмы оставались без изменений [35].

Miller K. K. и соавт. провели рандомизированое плацебо-контролируемое исследование с целью определить эффекты терапии физиологическими дозами трансдермального тестостерона в дозировке 300 мкг на маркеры кардио­васкулярного риска и инсулинорезистентность у 51 женщины репродуктивного возраста с андрогенным дефицитом, вызванным гипопитуитаризмом. В течение 12 месяцев тощаковый инсулин и индекс HOMA-IR (Нomeostasis Мodel Аssessment — модель оценки гомеостаза для инсулинорезистентности) были значительно ниже у получавших тестостерон в сравнении с плацебо. Не было отмечено никаких эффектов, положительных и отрицательных, у получавших тестостерон в отношении лептина, липопротеина А и аполипопротеина А1. Авторы пришли к выводу, что терапия тестостероном в физиологических дозах у женщин с андрогенным дефицитом улучшала показатели чувствительности к инсулину и не повышала маркеры кардиоваскулярных заболеваний [36].

Другой возможной причиной андрогенного дефицита у женщин является двусторонняя овариоэктомия [9, 37]. Билатеральная овариоэктомия, выполненная в возрасте до 45 лет, значительно повышает риск смертности от инфаркта миокарда [38]. Женщины в пременопаузе имеют более низкий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с мужчинами того же возраста, и после менопаузы это преимущество исчезает. Дефицит андрогенов у мужчин, как известно, связан с повышенной сердечно-сосудистой заболеваемостью, повышенным артериальным давлением, негативным влиянием на липиды и метаболизм глюкозы. У женщин в постменопаузе, особенно после овариоэктомии, возникает дефицит всех половых гормонов, при этом недостаток андрогенов у них независимо связан с более высоким уровнем атеросклероза [39].

Заключение

Таким образом, влияние андрогенов на кардиоваскулярный риск в женской популяции до настоящего времени не изучено. В ряде исследований отмечена взаимосвязь между андрогенами и сердечно-сосудистыми заболеваниями, однако при этом не учитывались сопутствующие метаболические нарушения. У женщин с андрогенным дефицитом и терапией супрафизиологическими дозами тестостерона отмечено повышение риска сердечно-сосудистых осложнений, однако у женщин с нормальными уровнями эндогенных андрогенов, а также у пациенток c андрогенным дефицитом, получающих заместительную терапию тестостероном в физиологических дозах, отмечено положительное влияние андрогенов на сердечно-сосудистую систему. Эти разноречивые данные позволяют считать вопрос о роли андрогенов у женщин в отношении заболеваний сердечно-сосудистой системы в полной мере не изученным, что требует проведения дальнейших исследований, особенно у пациенток, получающих андрогензаместительную терапию.

Литература

1. Braunstein G. D., Sundwall D. A., Kate M., Shifren J. L., Buster J. E., Simon J. A., Bachman G., Aguirre O. A., Lucas J. D., Rodenberg C., Buch A., Watts N. B. Safety and efficacy of a testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in surgically menopausal women: randomized placebo-controlled trial // Arch Intern Med. 2005; 165: 1582–1589.
2. Buster J. E., Kingsberg S. A., Aguirre О., Brown C., Breaux J. G., Buch A., Rodenberg C. A., Wekselman K., Casson P. Testosterone patch for low sexual desire in surgically menopausal women: A randomized trial // Obstet Gynecol. 2005; 105: 944–952.
3. Davis S. R., Bouchard C., Kroll R., Moufarege A., von Schoultz B. The effect of a testosterone transdermal system on hypoactive sexual desire disorder in postmenopausal women not receiving systemic estrogen therapy, the aphrodite study. 82 nd Annual Meeting of the Endocrine Society; Boston USA 2006.
4. Buster J. E., Kingsberg S. A., Aguirre О., Brown C., Breaux J. G., Buch A., Rodenberg C. A., Wekselman K., Casson P. Testosterone patch for low sexual desire in surgically menopausal women: A randomized trial // Obstet Gynecol. 2005; 105: 944–952.
5. Nathorst-Boos J., Floter A., Jarcander-Rollf M. Treatment with percutaneous testosterone gel in postmenopausal women with decreased libido-effects on sexuality and psychological well-being // Maturitas. 2006, vol. 53: 11–18.
6. Burger H. G. Androgen production in women // Fertil Steril. 2002; 77 (Suppl 4): S3–5.
7. Balthazart J. Steroid control and sexual differentiation of brain aromatase // J Steroid Biochem Mol Biol. 1997; 61: 323–339.
8. Fogle R. H., Stanczyk F. Z., Zhang X., Paulson R. J. Ovarian androgen production in postrnenopausal women // J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 3040–3043.
9. Panzer C., Guay A. Testosterone replacement therapy in naturally and surgically menopausal women // J Sex Med. 2009; 6: 8–18.
10. Nahum R., Thong K. J., Hillier S. G. Metabolic regulation of androgen production by human thecal cells in vitro // Hum. Reprod. 1995, vol. 10, № 1: 75–81.
11. Qu J., Wang Y., Wu X., Gao L., Hou L., Erkkola R. Insulin resistance directly contributes to androgenic potential within ovarian theca cells // Fertil Steril. 2009, May; 91 (5): 1990–1997.
12. Krug E., Berga S. Postmenopausal hyperthecosis: functional dysregulation of androgenesis in climacteric ovary // Obst Gyn. 2002, vol. 99, issue 5, part 2: 893–897.
13. Morley J. E., Mitchell Perry H. Androgens and women at the menopause and beyond // Journal of Gerontology: MEDICAL SCIENCES In the Public Domain. 2003, vol. 58 A, № 5, 409–416.
14. Sowers M. F. R., Zheng Y., McConnel D., Nan B., Karvonen-Gutierrec C. A., Randolf J. F. Testosterone, sex hormone binding globulin and free androgen index among adult women: chronological and ovarian aging // Hum Reprod. 2009; 24 (9): 2276–2285.
15. Guay A., Munarriz R., Jacobson J., Talakoub L., Traish A., Quirk F., Goldstein I., Spark R. Serum androgen levels in healthy premenopausal women with and without sexual dysfunction: Part A. Serum androgen levels in women aged 20–49 years with no complaints of sexual dysfunction, kit // J Impot Res. 2004; 16: 112–120.
16. Bhasin S. Female androgen deficiency syndrome-an unproven hypothesis // J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 4970–4072.
17. Diamanti-Kandarakis E., Spina G., Kouli Ch., Migdalis I. Increased endothelin levels in women with polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin therapy // Journ Clin Endocr Met. 2001, vol. 86, № 10: 4666–4673.
18. Barba M., Schunemann H., Sperati F., Akl E., Mussico F., Guyatt G., Muti P. The effects of metformin on endogenous androgens and SHBG in women: a systematic review and meta-analisis // Clin Endocr. 2009, vol. 70, № 5: 661–670.
19. Manolakou P., Angelopoulou R., Bakoyiannis Ch., Bastounis E. The effects of endogenous and exogenous androgens on cardiovascular disease risk factors and progression // Reprod Biol Endocrinol. 2009; 7: 44–52.
20. Bernini G. P., Sgro M., Moretti A., Argenio G. F., Barlascini C. O., Cristofani R., Salvetti A. Endogenous androgens and carotid intimal-medial thickness in women // J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 2008–2012.
21. Golden S. H., Maguire A., Ding J., Crouse J. R., Cauley J. A., Zacur H., Szklo M. Endogenous postmenopausal hormones and carotid atherosclerosis: a case-control study of the Atherosclerosis Risk in Communities Cohort // Am J Epidemiol. 2002; 155: 437–445.
22. Montalcini T., Gorgone G., Gazzaruso C., Sesti G., Perticone F., Pujia A. Role of endogenous androgens on carotid atherosclerosis in non-obese postmenopausal women // Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2007; 17: 705–711.
23. Debing E., Peeters E., Duquet W., Poppe K., Velkieners B., Brande P. Van de. Endogenous sex hormone levels in postmenopausal women undergoing carotid artery endarterectomy // Eur J Endocrinol. 2007; 156: 687–693.
24. Hak A. E., Witteman J. C. M., de Jong F. H., Geerlings M. I., Hofman A., Pols H. A. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam Study // J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 3632–3639.
25. Mudali S., Dobs A. S., Ding J., Cauley J. A., Szklo M., Golden S. H. Endogenous postmenopausal hormones and serum lipids: the Atherosclerosis Risk in Communities Study // J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 1202–1209.
26. Lambrinoudaki I., Chrisotdoulakos G., Rizos D., Economou E., Argeitis J., Vlachou S., Creatsa M., Kouskouni E., Botsis D. Endogenous sex hormones and risk factors for atherosclerosis in healthy Greek postmenopausal women // Eur J Endocrinol. 2006; 154: 907–916.
27. Debing E., Peeters E., Duquet W., Poppe K., Velkieners B., Brande P. van de. Endogenous sex hormone levels in postmenopausal women undergoing carotid artery endarterectomy // Eur J Endocrinol. 2007; 156: 687–693.
28. Vrionidou A., Papatheodorou A., Tavridou A., Terzi Th., Loi V., Vatalas I.-A., Batakis N., Phenekos C., Dyonissou-Asteriou A. Association of hyperandrogenemic and metabolic phenotype with carotid intima-media thickness in young women with polycystic ovary syndrome // Obst gyn Surv. 2006, vol. 61, № 2: 104–106.
29. Floter A., Nathorst-Boos J., Carlstrom K., von Schoulz B. Serum lipids in oophorectomized women during estrogen and testosterone replacement therapy // Matutritas. 2004; feb 20; 47 (2): 123–129.
30. Khatibi A., Agardh C.-D., Lidfeldt J., Samsioe G. Nonhormonal drug use and its relation to androgens in perimenopausal women: a population-based study of Swedish women. The Women’s Healh in the Lund Area study // Menopause. 2009: 16 (2): 315–319.
31. Bell R. G., Davison S. L., Papalia M.-A., McKenzie D., Davis S. Endogenous androgen levels and cardiovascular risk profile in women across the adult life span // Menopause. 2007, vol. 14, № 4: 630–638.
32. Rexrode K., Ridker P., Hegener H., Buring J. E., Manson J. A., Zee R. Y. L. Genetic variation of the androgen receptor and risk of myocardial infarction anh ischemic stroke in women //Stroke. 2008; 39: 1590–1592.
33. Khatibi A., Agardh C.-D., Shakir Y. A., Nerbrand C., Nyberg P., Lidfeldt J., Samsioe G. Could androgen protect middle aged women from cardiovascular events? A population-based study of Swedish women. The Women’s Healh in the Lund Area (WHILA) study // Climacteric. 2007, vol. 10, № 5: 386–392.
34. Worboys S., Kostopoulos D., Teede H., McGrath B., Davis S. Evidence that parenteral testosterone therapy may improve endothelium-dependend and endothelium-independend vasodilatation in postmenopausal women already receiving estrogen // Journ Clin Endocr Met. 2001, vol. 86, № 1: 158–161.
35. Gooren S., Giltay E. Rewiew of studies of androgen treatment of female-to-male transsexuals: effects and risks of administration of androgens to females // J Sex Med. 2008, vol. 5, № 4: 765–776.
36. Miller K. K., Biller B. M. K., Shaub A., Pulaski-liebert K., Braudwin G., Rifai N., Klibanski A. Effects of testosterone therapy on cardiovascular risk markers in androgen-deficient women with hypopituitarism // Jour Clin End Met. 2007, vol. 92, № 7: 2474–2479.
37. Davison S. L., Bell R., Donath S., Montalto J. G., Davis S. R. Androgen levels in adult females: Changes with age, menopause, and oophorectomy // J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 3847–3853.
38. Rivera C. M., Grossardt B. R., Rhodes D. J., Brown R. D. Jr., Roger V. L., Melton l. J. 3 rd., Rocca W. A. Increased of cardiovascular mortality after early bilateral oophorectomy // Menopause. 2009; 16 (1): 15–23.
39. Ling Sh., Komesaroff P. A., Sudhir K. Cardiovascular physiology of androgens and androgen testosterone therapy in postmenopausal women // Endocr metab Imm Dis — Drug targerts. 2009, vol. 9, № 1: 29–37.

С. Ю. Калинченко, доктор медицинских наук, профессор
Л. О. Ворслов, кандидат медицинских наук, профессор
С. С. Апетов, кандидат медицинских наук, доцент
РУДН, Москва