ТЕРАПИЯ АНДРОГЕНАМИ В ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

В.Е. Радзинский, СЮ. Калинченко, С.С. Апетов

Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии
Кафедра эндокринологии
Российский университет дружбы пародов

Ул. Миклухо-Маклая, д 8, Медицинский факультет, Москва, Россия. 117198 В последние годы в зарубежной печати увеличилось количество публикаций на тему андрогенного дефицита у женщин. В данной работе освещены исторические ас­пекты применения андрогенов у женщин при различных гинекологических заболевани­ях и состояниях, оценены потенциальные преимущества и перспективы терапии тесто­стероном в гинекологической практике

Ключевые слова: андрогены, тестостерон, андрогенная недостаточность у жен­щин, стрессовое недержание мочи, пролапс гениталий.

В последние годы в зарубежной литературе возрос интерес к примене­нию андрогенов в гинекологической практике [1—5]. Эффективность андро­генов в лечении многих гинекологических заболеваний хорошо известна с 30-50-х гг. XX в.. когда они широко применялись при лечении многих гинекологических заболеваний (миома матки, дисфункциональные маточные кровотечения, альгодисменорея. климактерический синдром и др.), однако небольшой выбор андрогенных препаратов в те времена и их побочные эф­фекты, такие как гепатотоксичиость, вирилизация и негативное влияние на липидный спектр крови ограничили их применение у женщин.

Так, к концу 1960-х гг. в литературе практически прекратились публи­кации на тему применения андрогенов у женщин, однако большой опыт применения препаратов тестостерона у мужчин, новое понимание некото­рых биохимических процессов в обмене веществ сделали эту тему вновь актуальной с середины 1990-х гг. [6].

До настоящего времени тестостерон рассматривался исключительно как мужской половой гормон, и все внимание гинекологической эндокриноло­гии было направлено на состояния, связанные с повышением уровня андро­генов у женщин. Хорошо известно, что в настоящее время в заместительной гормонотерапии у женщин доминирует антиандрогенная направленность, однако это не решило проблемы профилактики сердечно-сосудистой пато­логии у женщин старшей возрастной группы, в результате чело показатели смертности женщин старше 65 лет от сердечно-сосудистых осложнений практически приближаются к таковым у мужчин [7]. Все это заставляет искать новые подходы к гормонотерапии у женщин.

В начале XXI в. внимание клиницистов и ученых стали привлекать со­стояния, связанные с дефицитом андрогенов у женщин. В 2001 г. на консен­сусе по женскому андрогенному дефициту в Принстоне, США был предло­жен термин «женская андрогенная недостаточность» и ему дано определе­ние как группе клинических проявлений при нормальном уровне эстрогенов и сниженном общем тестостероне. С этого момента было выполнено не­сколько двойных-слепых плацебо-контролируемых исследований по приме­нению тестостерона у женщин, показавших его эффективность и безопас­ность при назначении в физиологических дозах [8-11].

Применение трансдермального тестостерона у женщин с целью лечения гипоактивного расстройства сексуального желания было одобрено в Европей­ском Союзе летом 2007 г. В настоящее время терапия различных гинекологи­ческих заболеваний и состояний андрогенными препаратами используется в США, Европейском Союзе, Великобритании, Бразилии и Австралии [5; 8; 10].

Целью данного обзора литературы явилось обобщение более чем 70-лет­него опыта использования андрогенов у женщин, а также оценка критериев эффективности, безопасности и перспектив их применения в гинекологиче­ской практике. Далее будут рассматриваться вопросы применения андроге­нов при лечении миомы матки, аномальных маточных кровотечений, альгодисменореи, климактерического синдрома, стрессового недержания мочи и профилактики пролапса внутренних гениталий.

Применение андрогенов при лечении миомы матки. В начале 1940-х гг. терапия тестостероном в гинекологии стала признанным методом лечения, ос­нованного на способности тестостерона подавлять функцию яичников [12]. Основные работы по терапии тестостероном миомы матки датируются кон­цом 1930-х - началом 1940-х гг., так как впоследствии для терапии данного заболевания стали широко применяться гестагены. которые, как известно, оказались малоэффективными, Loeser и соавт. назначали нацисткам с меноррагией, связанной с небольшими интерстициальными фибромиомами, внутримышечные инъекции тестостерона пропионата (ТП) в дозе 50 мг че­рез день в течение двух недель или более [13]. Лечение с помощью ТП в общей дозе 500 мг или выше приводило к прекращению менструаций. При отсутствии менструации и стимуляции матки эстрогенами Loeser отмечал сокращение размера фибромиом у всех больных [13]. Несмотря на эти бла­гоприятные результаты, клиницисты «сталкивались с проблемами терапев­тических показаний, границ безопасности и оптимальной дозы» в отноше­нии применения андрогенов у женщин [14; 15].

Greenblatt и соавт. представили данные, свидетельствующие об эффек­тивности ТП в дозировке 465 мг курсом 13 месяцев с последующим назна­чением метилтестостерона (МТ) в дозировке 20 мг курсом 1 месяц при лечении женщин с миомой матки и меноррагией [14]. Авторы отмстили умень­шение меноррагии, болевого синдрома и размеров миоматозных узлов у всех пациенток, при этом андрогены увеличивали у этих женщин «их либидо и ощущение благополучия» и что «ни у одной женщины не произошло развитие признаков маскулинизации ни при одной из использованных дозировок в данной серии» [16]. Результаты этого исследования также позволили прийти к заключению, что терапия андрогенами миомы матки является достойной альтернативой гистерэктомии, особенно в случаях, когда хирургическое вмешательство невозможно, и что TII может вызывать чувство благополучия и усиление либидо [16].

Точка зрения, что миома может регрессировать в ответ на лечение андрогенами получила дальнейшее подтверждение в наблюдениях Perloff, который привел несколько клинических случаев, в которых он вводил ТП в столь низкой дозе как 30 мг/нед. и наблюдал значительное сокращение размера миомы матки [17]. При этом автор отметил, что благоприятные эффекты ГЦ на менструальную кровопотерю и что размеры миомы имели тенденцию к увеличению сразу после прекращения лечения у большинства больных. Salmon е соавт. использовали биопсию эндометрия и кольпоцитологические мазки для определения эффективных доз ТП у своих пациенток [18]. Авторы отмечали, что регрессивные изменения в эндометрии и слизистой оболочке влагалища предшествовали дефеминизации. Следовательно, они были способны избежать явлений вирилизации, обращая особое внимание, вызывало ли лечение при помощи ТП морфологическую регрессию, судя по характерным признакам, обнаруженным в мазках или при биопсии.

Другим немаловажным аспектом терапии тестостероном является стимуляция эритропоэз, так как основным показанием для гистерэктомии являются меноррагии, анемизирующие больных. Таким образом, терапия миомы матки тестостероном имеет 3 механизма действия: уменьшение миоматозных узлов, атрофия эндометрия и стимуляция гемопоэза. Недостатками метода являются ограниченность действ» тестостерона временем применения препарата, т.е. после окончания терапии отмечается рецидив симптомов [17], и то, что эффективность чаще всего достигается при супрафизиологических концентрациях, что может приводить к явлениям дефеминизации. Отмечена закономерность, что чем младше возраст, тем более выраженные эффекты вирилизации при равных дозировках [19], следовательно, лечение миомы матки андрогенами может найти применение только у женщин премепопаузалыюго периода. Применение андрогенов при лечении альгодисменореи. Rubinstein соавт. показали, что ТП улучшает лечение пациенток с дисменореей - coстоянием, которое нередко связано с меноррагией [20]. Авторы считали, что боли, ассоциированные с дисменореей, были результатом эндокринной дисбаланса при либо чрезмерных уровнях эстрогенов, либо снижением уровней прогестерона, приводя к чрезмерным сокращениям миометрия. Про­гестерон снижает сократительную способность миометрия. и авторы пред­положили, что ТП может купировать боли, связанные с дисменореей, так как тестостерон обладает структурными и химическими свойствами, кото­рые могут быть сходными со свойствами прогестерона. В этом исследова­нии применяли несколько доз и схем приема ТП, такие как многократные инъекции ТП каждую неделю перед наступлением месячных или лечение при помощи ТП после появления менструальных болей. Из 26 пациенток у 16 женщин этого исследования удалось полностью снять боли, связанные с дисменореей. и купировать сопутствующие симптомы (у 15 из 16 были меноррагии). У четырех из 26 удалось частичное купирование (у двух из кото­рых была инфантильная матка. а у двух остальных была ретропозиция мат­ки), при этом у 4 из 26 отмечено отсутствие ответа па проводимую терапию. У 2 из 26 отмечено усугубление существовавших до этого симптомов. ТП снижал дисменорею, предменструальное напряжение и обильные менструа­ции у большинства из этих больных, при этом не было отмечено признаков вирилизации пи у одной больной.

При лечении альгодисменореи обычно не используются высокие дозы андрогенов. следовательно, не будет явлений вирилизации у таких пациен­ток. Преимущества метода - может использоваться у пациенток с гипоактивным расстройством сексуального желания.

Применение андрогенов при лечении климактерического синдрома. Тестостерон хорошо купирует климактерические нарушения, что было от­мечено еще в 1936 г. Основная задача заместительной гормонотерапии - до­биться улучшения показателей липидного и углеводного обмена и снизить сердечно-сосудистую заболеваемость. Существующие схемы ЗГТ не реша­ют эти проблемы. Ранее считалось, что продолжительность жизни женщин больше чем у мужчин потому, что эстрогены оказывают протективное влия­ние на сердечно-сосудистую систему. Однако данные продолжительных ис­следований не подтвердили этой связи [21; 22].

В настоящее время изучение процессов метаболизма у мужчин старше­го возраста показало, что гиперинсулинемия, дислипидемия, артериальная гипертензия и абдоминальное ожирение, т.е. проявления метаболического синдрома, происходят вследствие дефицита половых гормонов, который на­чинает развиваться у них на 10 лет раньше, чем у женщин, что объясняет меньшую продолжительность жизни мужчин приблизительно на 10 лет [23; 24]. Лечение тестостероном метаболического синдрома у мужчин показало высокую эффективность и безопасность при длительном применении. У женщин снижается с возрастом количество, как эстрогенов, так и андроге­нов [25; 26], и это снижение коррелирует с ростом сердечно-сосудистой за­болеваемости. Применение монотерапии эстрогенами и эстроген-гестагенными препаратами не решило этих проблем. Учитывая, что уровень тестостерона у здоровых женщин в несколько раз выше, чем эстрадиола, гак как андрогены являются прогормонами для синтеза эстрогенов, не кажется лишенным основания задуматься об их роли у женщин. Высокая эффективность терапии тестостероном у мужчин, а также вышеизложенное не исключает кардиопротективной роли у женщин, что является основанием для проведения исследований па эту тему. Предварительные данные, полученные у небольшой группы женщин при лечении климактерического синдрома, подтверждают небезосновательность этой гипотезы.

Терапия андрогенами стрессового недержания мочи и профилакти­ка пролапса гениталий. Одной из большинства причин беспокойства женщин в постменопаузе - недержание мочи при напряжении. У многих женщин эта проблема возникает в пременопаузальном возрасте, еще до снижения уровней эстрогенов. Известные клинические исследования, такие как HEART and Estrogcn/progestin study [27]. Women's Health Initiative study [28], последовательно пришли к выводу, что, вопреки ожиданиям, эстроген-гестагенная заместительная терапия вместо улучшения оказывала пагубное влияние на выраженность признаков, связанных с этим состоянием [29]. Ан­дрогены. с другой стороны, оказывают анаболический эффект на скелетную мышечную ткань, однако необходимо проведение исследований, чтобы оп­ределить эффективность заместительной терапии андрогенами на недержа­ние мочи у женщин. Основные исследования, выполненные па животных, показали, что андрогены играют основную роль в механизме, лежащем в основе удержания мочи у женщин [33]. Эффекты ухудшения в отношении не­держания мочи при пероральной терапии эстрогенами могут быть объясне­ны повышением уровней ГСПГ и уменьшением в свободного тестостерона [16: 36]. Это уменьшение в свою очередь приводит к атрофии мочевого пу­зыря и мышц тазового дна, что вызывает недержание мочи. М. levator ani. a также другие мышцы тазового дна и нижних мочевых путей чувствительны к анаболическим эффектам тестостерона. Рецепторы к андрогенам так» выражены в мышцах тазового дна и нижних отделах мочевых путей у жи­вотных и человека [33]. Пролапс гениталий и недержание мочи - общие бо­лезни, которые отрицательно затрагивают качество жизни миллионов жен­щин в постменопаузе.

До настоящего времени основные научные исследования в патогенезе пролапса гениталий были ограничены, так как достаточно трудно изучить состояние, которое постепенно развивается за длительный период времени. Влагалище и его связочный аппарат, как известно, обеспечивают один из первичных механизмов поддержки тазовых органов и удержания мочи [30]. Данное исследование предположило, что влагалище и его связочный аппа­рат активно восстанавливались в ответ на различные стимулы, включая сте­роидные гормоны. Недавние исследования показали изменения в метабо­лизме коллагена и эластина в ткани выпавших органов. Эти изменения касаются не только синтеза структурных белков, но также и баланса между действиями главных протеолитических ферментов, таких как металлопротеиназа, которые ухудшают белковый синтез [31]. У женщин в постменопау­зе е пролапсом гениталий и недержанием мочи отмечено увеличение актив­ности металлопротеиназы. Это указывает на то. что оба эти состояния связа­ны с увеличением деградации коллагена, таким образом ослабляя мышцы та­зового дна. а зто предрасполагает к пролапсу гениталий и недержанию мо­чи [32]. Тестостерон является мощным ингибитором металлопротеиназы в тканях матки [33]. Эффект тестостерона на синтез белка в скелетной мускула­туре, сочетающийся с подавлением активности металлопротеиназы, может оказать положительное влияние на уменьшение деградации коллагена в тазо­вых мышцах, таким образом уменьшая риск развития пролапса гениталий и. возможно, недержания мочи [5]. Выло отмечено, что у нацисток с недержа­нием мочи, не сочетающимся с пролапсом гениталий, отмечается замедление обмена коллагена, что может отрицательно повлиять па мышечную силу [34; 35]. В этой группе больных была выявлена сильная обратная корреляция ме­жду замедленным распадом коллагена в урогенитальном тракте и уровнями общего и свободного тестостерона сыворотки, что может быть последствием ингибирования металлопротеиназы этим гормоном [36].

Есть несколько преимуществ в использовании влагалищного пути при­менения тестостерона, одним из которых является высокая концентрация тестостерона, полученного в тазовой области при введении тестостерона че­рез слизистую оболочку влагалища. Часть этого тестостерона может дейст­вовать через рецепторы к андрогенам, стимулирующие синтез белка и при­водить к увеличению мышечной массы мышц тазового дна [5]. Это оказыва­ет положительное влияние на механизмы недержания мочи, так как ослаб­ление тазовых мышц и связок вследствие дистрофических изменений, при­чиной которых является старение и дефицит половых гормонов, является основным механизмом, лежащим в основе недержания мочи у женщин [30]. Тестостерон также оказывает противовоспалительные эффекты, так как он подавляет действие протеолитических ферментов, таких как металлопротеиназа, связанных с деградацией коллагена [33]. Так как этот фермент во­влечен в механизм развития пролапса внутренних гениталий, влагалищное использование тестостерона может оказаться эффективным способом про­филактики развития этого состояния [31].

Заключение. Таким образом, терапия андрогенами имеет большие по­тенциальные возможности применения у женщин. Появление новых андрогенных препаратов, лишенных гепатотоксичности и отрицательного влияния на липидный спектр крови, а также неэффективность эстрогенной и эстро-ген-гестагенной терапии у женщин при некоторых заболеваниях и состояни­ях заставляют искать новые подходы к гормональной терапии. Вместе с тем не определены границы безопасности при длительном применении андрогенов, отсутствуют алгоритмы их назначения у женщин.

• Sylvestre С, Buckett' W. Is there a role for androgens in premenopausal women? // GelfandЛ/, editors. Androgens and reproductive aging. London: Taylors Francis; 2006. P. 93 97.
• Fogle R.H., Stanczyk F.Z., Zhang X, Paulson R.J. Ovarian androgen production m postmenopausal women // J. Clin. Endocrinol Metab. 2007. Vol. 92. P. 3040 3043.
• Drillich A., Davis S.R. Androgen therapy in women: What we think we know /■' Rxp. Gerontol. 2007. Vol. 42. P. 457 462.
• Panzer C, Guay A. Testosterone replacement therapy in naturally and surgically meno­pausal women // J. Sex. Med. 2009. Vol. 6. P. 8 18.
• Maia //., Casoy./., Valentc J. Testosterone replacement therapy in climacteric: benefits beyond sexuality//Gynecol. Endocrin. 2009. Vol. 25 (I). P. 12 20.
• Traish A.M.. Feeley R.J., Guay A. T. Testosterone therapy in women with gynecological and sexual disorders: a triumph of clinical endocrinology from 1938 2008 // J. Sex. Med. 2009. Vol.6. P. 334-51.
• Калинченко СЮ. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин (клиника, диагно­стика, лечение): Диcc. д.м.н. - М., 2006.
• Braimstein G.D.. Sundwall D.A., Kate M., Shifren J.L., Busier .I.E., Simon.LA., Baehman G., Aguirre О.Л., Lucas J.D., Rodenberg C. Bitch A., Walts N.B. Safety and efficacy of a testosterone patch for the treatment of hypoactivc sexual desire disorder in surgically menopausal women: randomized placebo-controlled trial // Arch. Intern. Med. - 2005. -Vol. 165. P. 1582 1589.
• Buster .I.E.. Kingsberg S.A.. Aguirre ().. Brown C, Breaux J.G., Bitch A.. Rodenberg C.A.. Wekselman K, Casson P. Testosterone patch for low sexual desire in surgically meno­pausal women: Л randomised trial // Obslet Gynecol. 2005. Vol. 105. P. 944 952.
• Davis S.R.. BouchardC.. Kroll Я, Moufarege A., Von Schoultz В. Т he effect of a testos­terone transdermal system on hypoactive sexual desire disorder in postmenopausal women not receiving systemic estrogen therapy, the aphrodite study // 82,!<1 Annual Meeting of the Endocrine Society. Boston (USA), 2006.
• Buster J.E., Kingsberg S.A.. Aguirre O., Brown C. Breaux J.G.. Buch A.. Rodenberg C.A., Wekselman K., Casson P. Testosterone patch for low sexual desirein surgically menopausal women: A randomized trial//Obslet Gynecol. 2005.- Vol. 105. P. 944-952.
• Shorr E., Papanicolaou G.N., Stimmel B.F. Neutralization of ovarian follicular hormone in women by simultaneous administration of male sex hormone // Proc. Soc. Exp. Bio. Med. - 1938. - Vol. 38. - P. 759-762.
• Loeser A.A. The action of testosterone propionate on the uterus and breast // Lancet. - 1938.-Vol.1.- P. 373-374.
• Mazer C, Mazer M. The treatment of dysfunctional uterine bleeding with testosterone propionate // Endocrinology. 1939. - Vol. 24. - P. 599 602.
• Mazer A/, Mazer С The effect of prolonged testosterone propionate administration on the immature and adult female rat // Endocrinology. 1939. Vol. 24. P. 175 181.
• Greenblatt R.B., Wilcox E.L. Hormonal therapy of fibromyomas of the uterus // Southern Surgeon. 1941. Vol. 10(3). P. 39 46.
• Perloff W.H. Influence of testosterone propionate on the size of uterine fibroids in Iiuman female//J. Clin. Endocrinol. -1942. Vol.2. P. 419 424.
• Salmon U.J., Geist S.H.. Gaines J.A., Waller R.L The treatment of abnormal uterine bleeding with androgens // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1941. - Vol. 41. - P. 991-1009.
• Spence A.W. Testosterone propionate in chronic mastitis // Lancet. - 1939. - Vol. 2. -P. 820-823.
• Rubinstein H.S., Aharbanel AR. The use of testosterone propionate in the treatment of dysmenorrhea//Am. J. Obstet. Gynecol. 1939. Vol.37. P. 709 715.
• Heiss G, Wallace R, Anderson G.L., Aragaki A.. BeresjordS.A., Brzy.ski R„ Chlebowsky R. Т., Gass M.. LaCroix A.. l. Health risks and benefits 3 year after stopping randomized treatment with estrogen and pro­gestin //JAMA. - 2008. -Vol. 299 (9). - P. 1036-1045.
• Попов А.А Соматическая патология у женщин в климактерии: клинико-функиио-нальные, психологические и организационно-методические аспекты: Дисc д.м.н. - Екатеринбург, 2009.
• BarudW. Piotrowska-Swirszcz A., Ostrowski S.. Palusinski R.. Makaruk В. Association of obesity and insulin resistance with serum testosterone, sex hormone binding globulin and estradiol in older males // Pol. Mcrkuriusz Lek. - 2005. - Vol. 18 (105). - P. 295-297.
• Guay A.. Munarriz R. Jacobson./., Talakoub L. Traish A., Quirk F., Goldstein /.. Spark R. Serum androgen levels in healthy premenopausal women with and without sexual dys­function: Part A. Serum androgen levels in women aged 20 49 years with № complaints of sexual dysfunction, kit //J. Impot. Res. 2004. Vol. 16. P. 112 20.
• Bhasin S. Female androgen deficiency syndrome-an unproven hypothesis // J. Clin. En­docrinol Metab. 2005Л Vol. 90. P. 4970 4972.
• Калинченко С.Ю., Апстов С.С. Применение андрогенов у женщин в климактериче­ском периоде /У Лечащий врач. - 2009. - № 3. - С. 28-30.
• Grodstein F.. Lifford К.. Resnick Л/Л/., Curhan G.C. Postmenopausal hormone therapy and risk of developing urinary incontinence // Obstet Gynecol. - 2004. - Vol. 103 (2). -P. 254 260.
• Sylvestre C., Bucket!' W. Is there a role for androgens in premenopausal women? // An­drogens and reproductive aging / Tularidi T. Gelfand M. editors. London: Taylor & Francis; 2006. P. 93 97.
• Но М.Н.. Bhatia N.N., Bhasin S. Anabolic effects of androgens on muscle of female pel­vic floor and lower urinary tract // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 16. P. 405 409.
• Alperin M., Moale PA. Remodeling of vaginal connective tissue in patients with prolapse // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 18. P. 544 550.
• Chen B.H., Wen Y.. Li Я, Polan M.L. Collagen metabolism and turnover in women with stress urinary incontinence and pelvic prolapse // Int. Urogynecol J. Pelvic Floor Dys-funct.-2002. Vol.13. P. 80 87.
• Ishikawa Т.. Harada Т.. Kubota Т., Aso T. Testosterone inhibits matrix metallopro-teinase-l production in human endometrial stroma cells in vitro // Reproduction. 2007. -Vol. 133. -P. 1233 1239.
• Edwall L.. Carlslrom K.. Jonasson A.F. Markers of collagen synthesis and degradation in urogenital tissue from women with and without stress urinary incontinence // Neurourol Urodyn. 2005. Vol. 24. P. 118 124.
• Edwall L, Carlstrom К., Jonasson A.F. Markers of collagen synthesis and degradation in urogenital tissue and serum from women with and without uterogenital prolapsed // Mol. Hum. Reprod, 2008. Vol.14. P. 103-197.
• Edwall /.., Carlstrom AT., Jonasson A.F. Endocrine status and markers of collagen syn­thesis and degradation in serum and urogenital tissue from women with and without stress urinary incontinence// Neurourol Urodyn. 2007. Vol. 26. P. 410 415.

ANDROGEN THERAPY IN GYNECOLOGICAL PRACTICE

V.E. Radzynskiy, S.Yu. Kalinchcnko, S.S. Apetov
Department of Obstetrics and Gynecology with the course of Perinathology
Department of Endocrinology
Peoples" Friendship University of Russia
Mikluho-Maklaya Str., Л'. Medical Faculty, Moscow, Russia, 117198

Approximately 70 years ago, clinicians from various disciplines relied on personal ex­perience and clinical observations for outcome assessment of testosterone therapy in women. These early reports on testosterone use in women with sexual medical problems served as a foundation for the development of contemporary approaches and subsequent tesloslerone treatment regimens. Testosterone use was reported for sexual dysfunction, abnormal uterine bleeding, dysmenorrhea, menopausal symptoms, and benign and malignant tumors of the breast, uterus, and ovaries.

Key words: androgens, testosterone, female androgen insufficiency, urine incontinence, genital prolapse.